Kémiai Nobel-díj – Lefkowitz fantasztikus iskolateremtő, Kobilka rendkívül innovatív

Fantasztikus iskolateremtő tudós Robert J. Lefkowitz professzor, Brian K. Kobilka pedig rendkívül innovatív kutató – jellemezte az idei kémiai Nobel-díjasokat Hunyady László akadémikus, a Semmelweis Egyetem (SE) általános rektorhelyettese, az SE Élettani Intézetének igazgatója, aki mindkét kitüntetettet személyesen ismeri, és Lefkowitz professzorral közös tanulmányt jelentetett meg.

A két kutató a G-fehérjekapcsolt receptorok kutatása terén elért eredményeivel érdemelte ki a legmagasabb tudományos elismerést.

“A Nobel-díjjal elismert téma a receptorok egy csoportjának a kutatása, amelyeken keresztül a hormonok, ingerületátvivő és más anyagok hatnak. Ezeken a fehérjéken keresztül jut be ez az információ a sejt belsejébe, megváltoztatva annak működését. Óriási jelentőségük abban rejlik, hogy ahhoz a helyhez, ahová például a hormonok kötődnek, egyéb vegyületeket, például a receptort gátló vagy serkentő szereket is be lehet kapcsolni. Ez rendkívül fontos a terápia számára, mert alapvető élettani szabályozó mechanizmusok működtethetők így” – magyarázta Hunyady professzor.

Ismertetése szerint Robert J. Lefkowitz a témával körülbelül öt évtizede, az 1960-as évek óta foglalkozik. “Egész életét egy témakörnek szentelte, a szakma számára nem volt meglepetés a kitüntetése. A G-fehérjekapcsolt receptorok szerkezetének és működésük megismerésének különböző állomásai voltak, de valamennyinél ott bábáskodott, meghatározó szerepet játszott” – fogalmazott az akadémikus.

Mint elmondta, az első lényeges mérföldkő az volt, amikor rájöttek, hogy ezek a receptorok bizonyos szabályozóproteineken, G-fehérjéken keresztül hatnak. Ezért a felfedezésért 1994-ben két amerikai kutató, Alfred G. Gilman and Martin Rodbell szintén Nobel-díjban részesült. Nagyon fontos dolog volt az 1990-es évek fordulóján, amikor felfedezték ezeknek a receptoroknak az aminosav-szerkezetét. A humán genom megismerésével az is kiderült, hogy a gének 3-4 százaléka ilyen receptorokat kódol, bár nem mindegyik funkcionál. A receptorklónozásban is meghatározó szerepet játszott Lefkowitz, az elsők között klónozott hormonreceptorokat.

Hunyady László kiemelte, hogy ezek a receptorok nem kizárólag a G-fehérjéken keresztül hatnak, egyéb utakon is kifejtik a hatásukat. Ebben a folyamatban olyan fehérjék játszanak szerepet, amelyek aktivált receptorokhoz, arresztinekhez kapcsolódnak. Ezek felismerésében, funkciójuk azonosításában Lefkowitz-professzor szintén meghatározó szerepet játszott.

“Ez az irány azért fontos, mert ha egy receptor több jelpályát is elindít, ez lehetőséget ad arra, hogy működését különbözőképp lehessen szabályozni, tehát egyidejűleg nem az összes jelpályát kell blokkolni, vagy serkenteni, hanem vannak olyan hatóanyagok, amelyek szelektíven hatnak, bizonyos jelpályákat serkentve, másokat pedig nem. Ez a szelektivitásnak egy új dimenzióját nyitotta meg és ebben alapvető Robert J. Lefkowitz érdeme” – ismertette a tudós.

Hunyady László a legfontosabbnak azt nevezte, hogy Lefkowitz egy fantasztikus iskolát alapított, rendkívül sok tudóst képezett ki. “Munkacsoportjában több tucat ember dolgozik és ezek sorban mind a saját területükön kimagaslót alkottak, tehát egy fantasztikus vezéregyéniség” – mutatott rá a professzor.

Lefkowitz tanítványainak egyike volt a Duke Egyetemen Brian K. Kobilka, aki a receptorklónozás idején csatlakozott. Maga is klónozott adrenergreceptort.

“Ezt követően Kobilka különvált, a Stanford Egyetemen folytatta, ahol szerkezetirányú kutatásokat végzett. Ez egy rendkívül nehéz probléma, mert a sejtmembránon lévő receptorok lipidbe ágyazódnak be, és nem olyan egyszerű izolálni és kristályosítani őket. Ahogy eltávolítjuk körülöttük a lipidréteget, károsodik a szerkezet. Brian Kobilkának sikerült innovatív módszerekkel megoldani a problémát. A kémiai Nobel-díj tulajdonképp a receptor szerkezetének a megfejtésének szól” – összegezte Hunyady László.

Liliom Károly enzimológus: a célzott gyógyszerfejlesztéseket tette lehetővé a kémiai díjazottak munkássága

A célzott gyógyszerfejlesztéseket tette lehetővé az idei kémiai Nobel-díjasok, Robert J. Lefkowitz és Brian K. Kobilka munkássága – mondta Liliom Károly, az MTA TTK Enzimológiai Intézetének tudományos főmunkatársa. A két amerikai a G-fehérjekapcsolt receptorok kutatása terén elért eredményeivel érdemelte ki a legmagasabb tudományos elismerést.

Mint a tudós az MTI-nek kifejtette, körülbelül másfélezer receptor van az emberi sejtekben, ezeknek hozzávetőleg a fele G-fehérjekapcsolt receptor, vagyis ez a legnagyobb receptorcsalád.

“Ami miatt érdekes ez a receptorcsalád, az az, hogy segítségükkel fogja fel a sejt a külvilág ingereit. A G-fehérjekapcsolt receptoroknak több mint a fele a szaglásban játszik szerepet, de a legváltozatosabb külső hatásokra, változásokra, ingerekre is tudnak kapcsolódni. A leghíresebb G-fehérjekapcsolt receptor a rodopszin, amely a látás alapját képezi és felfogja a fényrészecskéket, a fotonokat” – magyarázta a kutató.

Ismertetése szerint a G-fehérjekapcsolt receptorok családján belül több alcsalád van, ezeken keresztül hatnak a különböző hormonok, ingerületátvivő anyagok. A külvilági ingerekre megvalósuló sejtválasz mellett a receptorok magának a sejtnek az életét is a legalapvetőbb módon tudják befolyásolni: kihatással vannak osztódásukra, s arra, hogy nyugalmi állapotban maradjanak, differenciálódjanak vagy beindítsák az apoptózist, a programozott sejthalált, ami az élettani ciklus fontos állomása.

“Abból, hogy ilyen sokrétű szerepet játszanak, következik, hogy ezek a receptorok gyógyszercélpontok. A jelenleg forgalomban lévő készítményeknek körülbelül 60 százaléka a G-fehérjekapcsolt receptorokon keresztül hat, de legalább ilyen arányban vannak képviselve a fejlesztés alatt álló, még nem engedélyezett gyógyszerek között is. Ez mind humángyógyászati, mind gazdasági szempontból egy nagyon fontos receptorcsalád” – hangsúlyozta Liliom Károly.

Robert J. Lefkowitz munkásságát méltatva elmondta, hogy az amerikai tudós régóta foglalkozik a receptorok kutatásával.

“A legjelentősebb eredménye, hogy az általa vezetett kutatócsoportnak sikerült meghatározni a látásban alapvető szerepet játszó rodopszin kristályszerkezetét. Abszolút tudományos szenzáció volt, amikor 2000-ben Lefkowitz professzor először közölte a rodopszin kristályszerkezetét, aztán ez a terület részben az ő vezetésével fejlődött tovább” – emelte ki Liliom Károly.

A feladat nehézségeit ecsetelve elmondta, hogy ezek a receptorok a sejt külső membránjában helyezkednek el, az ilyen membránfehérjéket szinte lehetetlen kristályosítani hagyományos módszerekkel, hiszen normál körülmények között ezek egy lipidágyban “úsznak”. Korábban a nagy gyógyszergyárak, egyetemek pénzt és időt nem kímélve próbálták kristályosítani ezeket a receptorokat, hogy meghatározzák a szerkezetüket, hiszen ennek ismeretében lehet csak hatékony a gyógyszerfejlesztés.

“Évtizedeken keresztül a gyógyszerfejlesztés úgy zajlott, hogy valamilyen élettani jelenségre, betegségre próbálták kitalálni, hogy hol és mi hathat. Ez hatalmas munkát jelentett, hiszen rengeteg vegyületet kellett vaktában tesztelni, a szerkezet ismeretében a mai számítógépes eszközökkel viszont gyorsan meg lehet állapítani, hogy egy adott kémiai vegyület hozzá tud-e kapcsolódni a receptorhoz, vagy sem. Ami nem képes kapcsolódni, azt nem is teszteljük, mert hatástalan lesz” – fogalmazott a kutató.

Liliom Károly példákat sorolva elmondta, hogy van olyan G-fehérjekapcsolt receptor, amely a rákos sejtek túlélését segíti elő. A metasztázisképzésnek is nagyon fontos közreműködői a G-fehérjekapcsolt receptorok, amelyek segítik a rákos sejtek elvándorlását és áttétes daganatok kialakulását.

“Amennyiben ezeket gátolni tudjuk, fokozzuk az onkológiai készítmények hatékonyságát. Mindehhez ismerni kell a receptorok szerkezetét, hogy ne vaktában, lassan és irdatlan összegekért fejlesszenek rájuk gátlószert” – összegezte Liliom Károly.

facebook:

0 Komment